Wskazaniem do farmakologicznej indukcji monoowulacji są przewlekłe stany braku jajeczkowania u pacjentek chcących zachodzić w ciążę.
Do zaburzeń jajeczkowania prowadzą:
1. Hiperprolaktynemia
2. Hypognoadyzm hypogonadotropowy nabyty i wrodzony
3. Dysfunkcja układu podwzgórzowo – przysadkowego jest najczęstszą przyczyną przewlekłego braku owulacji. Najczęstszą przyczyną jest zespół policystycznych jajników .
Przewlekły brak jajeczkowania rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego:
* nieregularnego rytmu krwawień miesięcznych,
* braku miesiączki,
* kilkakrotnie stwierdzanego charakterystycznego obrazu ultrasonograficznego jajnika – z obecnymi w jajniku pęcherzykami o wymiarach poniżej 10mm ,
* krzywej podstawowej temperatury ciała
* występowania dodatkowych objawów takich jak np. mlekotok,
Brak owulacji potwierdza oznaczanie stężeń progesteronu w surowicy krwi (poniżej 2ng/ml).
Oznaczanie stężenia gonadotropin LH i FSH oraz prolaktyny i TSH w surowicy służy do różnicowania przyczyn obserwowanych zaburzeń.
Farmakologiczna stymulacja jajeczkowania
Celem farmakologicznej indukcji jajeczkowania jest zwiększenie stężenia gonadotropin powyżej progu wrażliwości pęcherzyka na gonadotropiny tak aby jego dalszy rozwój odbywał się w fazie gonadotropowozależnej lub usunięcie przyczyny wywołującej obniżone wydzielanie FSH.
W farmakologicznej stymulacji jajeczkowania stosujemy:
* Cytrynian klomifenu
* Gonadotropiny rekombinowane i wysokooczyszczone preparaty moczopochodne gonadotropin menopauzalnych.
Inne preparaty takie jak:
* Tamoksifen
* Inhibitory aromatazy
W końcu lat 90 pojawiła się koncepcja zastosowania do indukcji jajeczkowania inhibitora aromatazy – letrozolu. Inhibitory aromatazy hamują konwersję androgenów do estrogenów i znoszą hamujące działanie estradiolu na oś podwzgórzowo – przysadkową. Efekt działania inhibitorów aromatazy na układ podwzgórzowo – przysadkowy jest podobny do efektów działania klomifenu – wzrost wydzielania FSH. Klomifen wywołuje ten efekt blokując receptor estrogenowy a letrozol zmniejsza ilość ligandu zdolnego do pobudzenia receptora. Krótki półokres trwania letrozolu i brak efektów hamowania ekspresji receptora estrogenowego potencjalnie czynią ten lek bardzo atrakcyjna alternatywą do klomifenu. W badaniach randomizowanych wykazano, że letrozol częściej w porównaniu do klomifenu indukuje monoowulacje. Letrozol również indukuje owulację w grupie pacjentek opornych na klomifen i po niepowodzeniach po stymulacji klomifenem. Według firmy producenta letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania ze względu na jego działanie teratogenne. Dotychczasowe dane o ryzyku wystapienia wad u dzieci po stymulacji letrozolem są sprzeczne. Obecnie trwają badania kliniczne 2 fazy i do czasu opracowania wyników letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania.
* Gestageny mogą być stosowane tylko do regulacji rytmu krwawień miesięcznych.
Nie zwiększają częstości owulacji przez to nie zwiększają szansy na ciążę. W związku z tym gestageny nie są rekomendowane w leczeniu niepłodności u kobiet z zaburzeniami owulacji.
Przed przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy:
* u otyłych pacjentek należy zalecić zmniejszenie masy ciała,
* u pacjentek z niedowaga podjąć próbę zwiększenia masy ciała,
* wykonać badanie nasienia
* potwierdzić drożność jajowodów
Para podejmująca leczenie powinna być poinformowana o celach stymulacji, ryzyku ciąży wielopłodowej i możliwości powikłań w czasie stymulacji.
Klomifen
Pochodna niesteroidowa trifenylenoetylenu. Klomifen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego. Wiąże się na długi okres czasu z receptorem estrogenowym i hamuje ujemne sprzężenie zwrotne w działaniu estrogenów na wydzielanie gonadotropin. Mechanizm działania wykazuje działanie agonistyczne i antagonistyczne.
Wskazania do stosowania klomifenu:
* brak owulacji u pacjentek z dysfunkcją układu podwzgórzowo – przysadkowego.
Zaburzenia owulacji z towarzyszącymi innymi endokrynopatiami: cukrzyca, choroby tarczycy, hyperprolaktynemia, wrodzony późny przerost nadnerczy wymagają korekty tych zaburzeń. Stosowanie klomifenu można zalecać tylko po niepowodzeniach leczenia podstawowego.
Sposób podawania klomifenu:
Podawanie klomifenu rozpoczynamy od dawki 50mg raz dziennie przez pięć dni od 2, 3, 4, 5 dnia cyklu. Dzień rozpoczęcia stymulacji nie wpływa na wyniki leczenia. Skuteczna dawka indukująca owulację waha się od 50 – 250 mg. Dawki powyżej 150 mg dziennie nie są zalecane. Większość kobiet – 52% owuluje w odpowiedzi na dawkę 50 mg, 22% w odpowiedzi na dawkę 100 mg, 12% po 150 mg, 7% po 200 mg, 5% – po 250 mg. Około 20 - 30% kobiet nie odpowiada na klomifen. Nie poleca się stosowania klomifenu dłużej niż sześć – osiem cykli. Wraz ze wzrostem dawki mimo uzyskania owulacji zmniejsza się szansa na ciążę.
Monitorowanie stymulacji przy indukcji jajeczkowania klomifenem
Cel:
Potwierdzenie czy klomifen stymuluje wzrost pęcherzyków (wzrost podstawowej temperatury ciała, USG, testy owulacyjne LH, oznaczanie stężenia progesteronu w surowicy krwi).
Do owulacji najczęściej dochodzi między 5 a 12 dniem po zakończeniu przyjmowania klomifenu. Ocena jak silne są efekty antyestrogenne polega na ocenie: grubości endometrium, ilości i jakości śluzu szyjkowego.
Podawanie klomifenu w połączeniu z innymi lekami:
* Klomifen i leki zmniejszające insulinooporność i hiperinsulinizm
Metformina – podawana przez 3 miesiące w dawce 1000mg – 2000mg dziennie przed stymulacją klomifenem w badaniach obserwacyjnych zwiększała skuteczność klomifenu. Badania randomizowane nie potwierdzają skuteczności tego typu terapii.
* Klomifen i glikokortykoidy
U niektórych pacjentek opornych na klomifen dodatek deksametazonu 0,5mg lub prednizonu 5mg do klomifenu może spowodować stymulację jajeczkowania.
* Klomifen i bromergon:
Nie wykazano żadnych korzyści w porównaniu do samego klomifenu.
* Klomifen i gonadotropiny (FSH)
Dołączenie gonadotropin do stymulacji klomifenem zwiększa skuteczność leczenia w grupie pacjentek klomifenoopornych. W przypadku stymulacji klomifenem i gonadotropinami w większości sytuacji należy kwalifikowac parę do inseminacji domacicznej.
* Klomifen i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG)
hCG stosowane jest do wywołania piku owulacyjnego w celu zaprogramowania czasu wykonania inseminacji domacicznej. hCG podawane jest w dniu, w którym pęcherzyk osiągnął 19 – 30mm. W badaniach randomizowanych wykazano, że podawanie hCG nie ma przewagi nad wykrywaniem samoistnego piku owulacyjnego. Również wykonywanie inseminacji nie ma większej skuteczności w cyklach z lub bez hCG.
* Klomifen i estrogeny
Rozbieżność między odsetkiem indukowanych owulacji a odsetkiem ciążę spowodowana jest prawdopodobnie antyestrogennym wpływem klomifenu na wiele czynników odpowiedzialnych za zajście w ciążę (endometrium, śluz, przepływy, ciałko żółte). Klomifen hamuje ekspresję receptorów estrogenowych. Badania nie potwierdziły, aby dołączenie małych dawek estrogenów zwiększało skuteczność leczenia mierzoną odsetkiem ciąż.
W związku z powyższym nie rekomenduje się rutynowego łączenia klomifenu z:
* lekami zmniejszającymi insulinooporność i hiperinsulinizm
* bromergonem
* preparatami hCG
* estrogenami.
W niektórych szczególnych sytuacjach można rozważyć połączenie klomifenu z glikokortykoidami.
W przypadku braku odpowiedzi jajników na stymulację samym klomifenem można dołączyć gonadotropiny (FSH/LH).
Wyniki leczenia:
* Klomifen indukuje owulację u około 70 – 80% właściwie zakwalifikowanych do leczenia pacjentek. Prawdopodobieństwo odpowiedzi jajników zmniejsza się wraz
z wiekiem, wzrostem BMI i indeksem wolnych androgenów.
* Odsetek ciąż w jednym cyklu (bez obecności innych czynników zmniejszających płodność) wynosi 15%.
* W ciążę zachodzi około 30% kobiet z zespołem policystycznych jajników po leczeniu klomifenem.
* 75% ciąż obserwuje się w pierwszych trzech cyklach podawania klomifenu.
* Około 12 – 10% ciąż po stymulacji klomifenem to ciążę wielopłodowe.
* Brak danych aby stosowanie klomifenu zwiększało ryzyko wystąpienia wad wrodzonych.
* Szacowany odsetek poronień nie różni się od odsetka obserwowanego w grupie ciąż spontanicznych.
* Zespół hiperstymulacji (o średnim nasileniu) zdarza się rzadko a o ciężkim nasileniu wyjątkowo rzadko.
* Stosowanie klomifenu nie dłużej niż 12 miesięcy nie zwiększa ryzyka raka jajnika.
Objawy uboczne w trakcie przyjmowania klomifenu
* Uderzenia gorąca i poty nocne u około 10% kobiet
* Zaburzenia widzenia u mniej niż 2% kobiet (zaleca się przerwanie stymulacji)
* Napięcie piersi
* Wymioty
* Bóle w dole brzucha, torbiele jajnika
Efekty uboczne klomifenu
* Zahamowanie wzrostu endometrium (endometrium w dniu owulacji < 6mm)
* Skąpy śluz szyjkowy
W przypadku wystąpienia efektów ubocznych zaleca się zastosowanie alternatywnych sposobów stymulacji.
Po nieudanym leczeniu klomifenem należy przeanalizować, dlaczego leczenie nie przyniosło efektu. W grupie pacjentek u których nie uzyskano wzrostu pęcherzyka prawdopodobnie klomifen nie przywrócił prawidłowego wydzielania pulsacyjnego GnRH, nie doprowadził do zwiększenia wydzielania gonadotropin i nie doszło do wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego. W grupie w której owulacja miała miejsce brak ciąży można wytłumaczyć suboptymalnym rozwojem pęcherzyka i złą jakością owulującej komórki jajowej, uszkadzającym działaniem dużych stężeń LH na rozwijający się pęcherzyk Graafa, antyestrogennym efektem klomifenu na endometrium i śluz szyjkowy, przedwczesną luteinizacją pęcherzyka. Należy też przeanalizować czy nie ma dodatkowych czynników ograniczających płodność.
Gonadotropiny w stymulacji jajeczkowania.
Gonadotropiny stosowane w stymulacji jajeczkowania :
* gonadotropiny rekombinowane FSH i LH
* wysokooczyszczone preparaty moczopochodne zawierające FSH lub FSH i LH
Zasadą stosowania gonadotropin w stymulacji jajeczkowania powinno być podawanie takiej dawki, która przekroczy indywidualny próg wrażliwości ale tylko w takim stopniu aby wyidukować rozwój jednego pęcherzyka. Dawki progowej nie można ustalić na podstawie danych klinicznych. Stymulację powinniśmy rozpoczynać od niskich dawek. Początkowa dawka powinna wynosić 37, 5 – 50IU FSH podawana przez 7 dni. Półokres trwania FSH wynosi 30 – 40 godzin. W ustroju dochodzi do kumulacji FSH. Przy podawaniu stałej dawki FSH jego maksymalne stężenie osiągane jest w 5 dniu podawania. Oznacza to, że osiągnięte stężenie FSH w surowicy krwi powinno być wystarczające do wprowadzenia pęcherzyka
w tor rozwoju zależny od gonadotropin.
Według piśmiennictwa protokół z małymi wzrastającymi dawkami gonadotropin powinien być protokołem preferowanym. Przy powtarzaniu w kolejnych cyklach stymulacji z gonadotropinami można skorzystać z protokołu step down (dawki zmniejszające). W pierwszym cyklu protokół step up można wykorzystać w celu określenia progu wrażliwości jajnika na FSH a w następnych cyklach po nieudanym pierwszym cyklu protokół step down.. Wtedy pierwsza dawka gonadotropin powinna być większa o 25- 37,5 IU FSH od dawki progowej i po osiągnięciu przez pęcherzyki wymiarów powyżej 10mm dawkę należy zmniejszyć (krótszy czas stymulacji , odsetek powodzeń i ciąż wielopłodowych podobny jak przy protokole step up). Stymulacja owulacji gonadotropinami u kobiet jest skuteczna metodą przynosząca dobre wyniki leczenia niepłodności. Wymaga pewnego doświadczenia w jej stosowaniu, ścisłego monitorowania i nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.
Nadzór nad stymulacją jajeczkowania gonadotropinami oraz zalecane postępowanie:
Oceny przebiegu stymulacji należy dokonać po 7 dniach podawania FSH poprzez ultrasonograficzną ocenę wielkości i liczby pęcherzyków oraz ewentualnie oznaczanie stężenia estradiolu.
Klinicznym wyrazem skuteczności stymulacji będzie przekroczenie przez pęcherzyk wymiarów 10mm, wzrost wymiarów pęcherzyka i wzrost stężenia estradiolu w surowicy krwi.Jeżeli:
1. W jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk (lub, co najwyżej 3 pęcherzyki) o wymiarach 18 – 20mm a stężenie estradiolu w surowicy krwi 150- 250 pg/ml na każdy dojrzały pęcherzyk należy podać hCG w celu doprowadzenia do owulacji. Owulacja wystąpi w 36 – 44 godzinie po podaniu hCG i między 24 a 32 godziną należy wykonać inseminację lub zalecić odbycie stosunku.
2. W jajniku obecny jest pęcherzyk (lub 2-3 pęcherzyki), którego wymiary przekroczyły 10mm, (wymiary 10 – 16 mm) należy utrzymać podawaną dawkę gonadotropin do czasu uzyskania pełnej dojrzałości przez pęcherzyk. Wkroczenie pęcherzyka na tor rozwoju zależny od gonadotropin oznacza, że wymiar pęcherzyka będzie zwiększał się średnio 2mm na dobę przy utrzymanej tej samej dawce gonadotropin.
3. W jajniku obecne są pęcherzyki o wymiarach poniżej 10mm. Oznacza to, że stosowana dawka jest poniżej progu wrażliwości pęcherzyków na gonadotropiny.
Sposób postępowania:
* Utrzymanie tej samej dawki przez kolejne 7 dni
* Podwyższenie dawki nie więcej niż 25 – 37,5 IU FSH
4. W jajniku obecne są liczne pęcherzyki, których wymiary przekroczyły 10 mm
i rozwijają się one synchronicznie. Oznacza to, że stosowana dawka pobudziła rozwój wielu pęcherzyków i znacznie przekroczyła próg wrażliwości pęcherzyków na FSH.
Sposób postępowania:
*
o
+ Zaprzestanie podawania gonadotropin, zakończenie stymulacji – podanie leków o składzie antykoncepcyjnym.
+ Kontynuacja stymulacji – podanie antagonisty GnRH i skierowanie do ośrodka leczącego metodą pozaustrojowego zapłodnienia.
Wyniki leczenia
* Owulację udaje się wywołać u ponad 70% pacjentek w tym u ponad 70% tocykle monoowulacyjne.
* Szansa na zajście w ciążę w przeliczeniu na cykl wynosi 16%, natomiast kumulacyjny odsetek ciąż po czterech cyklach wynosi 47%.
* Około 10% ciąż to ciąże wielopłodowe.
Nie ma dowodów, aby łączne stosowanie agonistów GnRH i gonadotropin poprawiało odsetki ciąż po stymulacji gonadotropinami. Stosowanie antagonistów przy stymulacji jajeczkowania – brak dowodów o poprawie odsetka ciąż.
Nie ma dowodów aby suplementowanie drugiej fazy cyklu zwiekszało skuteczność leczenia.